植物三萜類皂素Cumingianoside A經由誘導程序性細胞死亡抑制耐BRAF抑製劑之黑素瘤生長

突變的原癌基因BRAF為治療黑色素瘤藥物之標的。可惜的是，黑色素瘤對BRAF抑制劑藥物如vemurafenib (PLX4032) 所產生的抗藥性使得此一標靶治療策略受到質疑。本研究中我們旨在探討由蘭嶼樫木(Dysoxylum cumingianum)的葉子及枝條中萃取的三萜類皂素A (CUMA)在活體內及細胞實驗中抑制抗PLX4032之BRAF^V600E突變黑素瘤(A375-R)細胞的生物活性。我們的結果顯示CUMA處理能夠抑制A375-R生長，且此活性隨CUMA濃度與處理時間增加。CUMA亦能抑制A375-R細胞中CDK1/cyclin B1的表現而造成細胞生長週期G2/M期的停滯。再者，CUMA能夠透過增進caspase 3及caspase 7的活性和PARP的水解促進細胞凋亡。我們也觀察到CUMA會在A375-R誘發類細胞自噬，其中包含自噬相關的基因表現上升以及自噬體的生成。我們更發現CUMA會誘發細胞內質網壓力，且與內質網壓力抑制劑(4-PBA)共同處理A375-R細胞時能夠延緩細胞的凋亡。更重要的是，在異種移植的抗PLX4032之BRAF突變黑色素瘤小鼠模式中，不管是以口服方式給予單一處理CUMA或是共同給予CUMA與PLX4032皆能有效抑制腫瘤生長，並且毒性小。本論文是第一篇探討CUMA在活體內及體外試驗中抗黑色素瘤活性及機制的研究，儘管仍需更進一步的研究，我們目前的結果顯示此三萜類皂素可適用於發展做為抗黑素瘤的藥物。
徐麗芬

沈安娜，沈雅敬*，徐麗芬* (2019) Frontiers in Pharmacology,