植物化合物deoxyelephantopin衍生物經由氧化壓力介導之類細胞凋亡機制抑制人類三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌(TNBC)是一個高度轉移性的乳癌亞群，在臨床治療上缺乏有效的標靶治療方式。我們研究室先前的研究發現植物倍半萜內酯deoxyelephantopin (DET)及其新穎半合成類似物DETD-35，在異種移植小鼠模型研究中可有效抑制人類三陰性乳腺癌MDA-MB-231腫瘤的生長，但相關抑制人類三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞活性的分子機轉並未全面性的解析。在此研究中我們發現DET與DETD-35在短時間(2小時)處理中均會誘導活性氧化物(ROS)的產生並進一步促進衍生自內質網之胞質空泡的形成和泛素化蛋白質的累積，而此內質網衍生之胞質空泡化被視為類凋亡(paraptosis)的特徵之一。此外，本研究也發現臨床化療藥物紫杉醇(paclitaxel)在MDA-MB-231細胞中也會誘導液泡樣的結構，但沒有觀察到paraptosis之細胞死亡特徵。有趣的是活性氧化物的清除劑(N-acetylcysteine及glutathione)與蛋白質合成抑制劑(cycloheximide)的預處理均有效阻斷DET及DETD-35抑制MDA-MB-231細胞增生或paraptosis的產生。進一步基因沉默激酶MEK的上游調節者RAF1和自噬體標誌物LC3，或者是與激酶JNK或ERK1/2抑制劑的共同處理條件下均會顯著的減弱DETD-35所誘導癌細胞之形態或其它生理或生物化學上的變化; 然而DET的抑制作用則不受MAPK抑制劑處理的影響。我們的結果說明DETD-35比DET更顯著抑制TNBC細胞活性是因為DETD-35可同時引起癌細胞之兩種型態死亡 (paraptosis 以及apoptosis)。總結，本研究提供一個利用植物倍半萜內酯對抗三陰性乳癌細胞活性的新穎策略。
徐麗芬

蕭証元、後藤(中川)恭子、李國雄、徐麗芬 (2017) Oncotarget, 8:56942-56958