有效抑制BRAF 突變及抗標靶藥 Vemurafenib 黑色素腫瘤之新穎植物倍半萜內酯衍生物

Vemurafenib (PLX4032) 為專一性抑制BRAF^V600E突變黑色素瘤的口服型藥物。不幸的是，接受Vemurafenib治療的黑色素瘤病患普遍伴隨著抗藥性等副作用。目前研究結果顯示，重新活化 MAP kinase 訊息傳導路徑為產生抗藥性的主要原因。臨床上治療帶有BRAF^V600E突變之黑色素癌病患常以MEK抑制劑合併 Vemurafenib 療法。然而此合併療法所產生的副作用比例高於 Vemurafenib 單藥療法，且腫瘤始終會復發。因此，尋找新穎抗黑色素瘤藥物或輔助 Vemurafenib 療法之佐劑是非常重要且迫切的課題。本研究成果揭露一類新颖的植物倍半萜類衍生物 (DETD-35)。此類化合物是將我們先前證明可抑制乳癌腫瘤及發炎相關疾病的天然化合物 deoxyelephantopin (DET)，以有機化學合成修飾而來的新穎衍生物。DETD-35 在抑制 A375 (BRAF^V600E突變)及 A375-R (具Vemurafenib抗藥性) 黑色素瘤細胞增生實驗中顯示出具有比DET更佳的抑制活性，且對正常黑色素細胞沒有毒性。DETD-35 抑制 A375 細胞活性與 Vemurafenib 相當；此外，DETD-35亦能有效抑制對 Vemurafenib 產生抗藥性之A375-R黑色素瘤。更重要的發現是，DETD-35 透過與 Vemurafenib 之加乘作用而達到最佳抑制抗藥性A375-R腫瘤的生長，效果比單一藥劑使用更佳。分子作用基理研究證明 DETD-35 是以抑制癌細胞內多種訊息傳遞路徑以及啟動氧化壓力造成之癌細胞凋亡等機制達到其抑癌效果。我們的研究結果顯示，DETD-35具有潛力發展為抗BRAF^V600E突變黑色素瘤之小分子藥物或癌症化療藥之佐劑。成果除了發表於Molecular Cancer Therapeutics 並被選為當期之重點文章 (Highlights)，並已獲得中華民國專利以及國際專利pending。
徐麗芬

馮家華, Kyoko Nakagawa-Goto, 李國雄, and 徐麗芬* (2016) Molecular Cancer Therapeutics, 15(6):1163-1176