移植誘導基因子-7(MIG-7)與磷酸化抑制素(PHB)協同調控肺癌細胞入侵及轉移

生長激素及環氧化酶-2(COX-2)/前列腺素E2(PGE2)可經由活化 PI3K/Akt 和 RAS/Raf 訊息傳導途徑來促進肺癌細胞入侵與轉移至其他組織。為了進一步探討他們的作用機制，我們首先透過肺癌的組織微陣列分析發現移植誘導基因子-7 (MIG-7)與在蘇氨酸258位置磷酸化的prohibitin (磷酸化PHBT258) 之高表現量與晚期肺癌惡性程度呈現正相關性。我們又發現 PGE2或生長激素可以於1小時內短暫增加磷酸化PHBT258 與 Ras ， 磷酸化AktS473 ，磷酸化Raf-1S338 ， MEKK1 和IKKα/βS176/180 在脂筏上所產生之複合體，且於12-24小時後增加 MIG-7 在細胞質中之表現。磷酸化PHBT258與 MEKK1 (但非 MEKK3) 結合可以活化 IKK/IκB/NF-κB 和 MEK/ERK 傳導途徑來增加細胞內 COX-2/PGE2 和 E-cadherin 轉錄抑制因子Snail 表現最終導致上皮-間質轉化 (EMT)及肺癌轉移及入侵的增強。此外，我們也發現生長激素及 PGE2 經過 Akt/GSK-3β 的傳遞途徑促使 MIG-7 表現之作用與磷酸化PHBT258 無關聯。MIG-7 增加上皮鈣粘蛋白 (E-cadherin) 的抑制因子 ZEB-1 及 Twist 來增加EMT及肺癌轉移/入侵。我們更發現若同時下調磷酸化PHBT258 及 MIG-7 的表現，不只在降低肺癌轉移/入侵有加乘作用，並且可顯著延長肺癌異種移植小鼠的存活率。所以磷酸化PHBT258 與 MIG-7 在生長因子和 COX-2/PGE2 對癌症入侵/轉移的引發和維持也許可發揮互補作用。

 

同研究人員:何明怡,梁啟銘,楊淑美