磷酸化Prohibitin (PHB) 蛋白質對於 Ras 誘導 Raf-1 活化和腫瘤細胞轉移扮演必需之角色

Ras 誘導 Raf-1 活化和細胞移動及生長都需要Prohibitin (PHB) 蛋白質，但PHB在腫瘤細胞轉移所扮演的角色及詳盡作用機制還不甚明朗，我們研究發現細胞膜上PHB蛋白與臨床上癌症的分期是有正相關性，而且細胞膜上 PHB 蘇胺酸258及酪胺酸259的磷酸化程度更與癌細胞侵犯能力有著密切的關係。在體外細胞試驗中，我們發現經由 PI3K/Akt 磷酸化細胞膜上 PHB，可活化細胞內Raf-1/ERK訊息傳遞，進一步增加細胞的移動和侵犯能力；此時亦會增強細胞在上皮-間質型態上的轉變 (epithelial-mesenchymal transition) 和活化基質金屬蛋白酵素-2 (Metalloproteinase-2)，進而增強癌細胞侵犯能力。利用免疫沉澱法證實磷酸化 PHB 經由與 Raf-1、Akt及Ras 蛋白在細胞膜上的結合作用，促進Ras 誘導 Raf-1 的訊息傳遞。進一步於動物試驗中，發現接種大量表現細胞膜上 PHB 之癌細胞在小鼠原位子宮頸所生之原位腫瘤比對照組，不只有明顯增大及癌細胞轉移的現象且會縮短小鼠的存活時間。利用定點突變方法使 PHB 上蘇胺酸258及酪胺酸259失去磷酸化作用，則可抑制磷酸化 PHB在體外細胞及動物試驗中所造成之癌細胞移動及轉移。這些成果證實蘇胺酸258磷酸化 PHB對活化細胞內PI3K/Akt 及Raf-1/ERK訊息傳遞以及增加癌細胞的轉移有重要影響。

 

同研究人員:邱慶豐、何明怡、彭瑞銘、洪紹文、李偉華、梁啓銘、楊淑美