植物倍半萜內酯deoxyelephantopin (DET)和其新穎衍生物藉抑制GPX4酵素、重整代謝以及引起ferroptosis達到抑制藥性敏感或抗藥性BRAF^V600E黑色素瘤生長

黑色素瘤是最致命的皮膚癌疾病，其與大多數的皮膚癌患者死亡相關。臨床上，以BRAF^V600E抑制劑藥物vemurafenib (PLX4032) 標靶治療黑色素瘤患者最初有著良好的臨床反應，但大多數病患於幾個月後會出現抗藥性、副作用，並且腫瘤復發。PLX4032之標靶療法產生抗藥性的問題是治療黑色素瘤的棘手問題，因此開發新穎之治療黑色素瘤的藥物或是策略為一相當重要的課題。抗藥性腫瘤通常伴隨著代謝適應，解析腫瘤中的關鍵代謝物，可能有助於預防或克服腫瘤抗藥性之產生，或者使具抗藥性腫瘤細胞重新對藥物治療具敏感。本研究中，我們探討涉及PLX4032抗藥性黑色素瘤的潛在代謝生物標記，發現PLX4032抗藥性黑色素瘤細胞中，其多元不飽和脂肪酸和生物活性脂質介質 (lipid mediators) 的代謝適應和異常上調。此外，我們闡明了從地膽草Elephantopus scaber分離純化得到的一倍半萜內酯deoxyelephantopin (DET) 活性成分和其新穎衍生物DETD-35對PLX4032敏感或抗藥性黑色素瘤的抗癌功效和其分子作用機制。發現DET和DETD-35藉由調控穀胱甘肽和初級代謝物的代謝，及脂質/脂質氧化代謝物 (oxylipin) 的代謝，可以在PLX4032敏感(A375) 和抗藥性 (A375-R) 黑色素瘤細胞中誘導出鐵依賴型細胞死亡 (ferroptosis) 的新穎作用。本研究揭示，調控穀胱甘肽代謝可能是對PLX4032抗藥性黑色素瘤的治療策略。此外，發現DET和DETD-35是一種新型式的穀胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4) 抑制劑。亦即，DET和DETD-35通過抑制GPX4酵素和誘導鐵依賴型細胞死亡來對抗具抗藥性之BRAF突變黑色素瘤，未來可以發展為治療BRAF^V600E黑色素瘤之藥物或佐劑。

徐麗芬

張孟亭、蔡麗珠、Kyoko Nakagawa-Goto、李國雄、徐麗芬* (2022) 植物倍半萜內酯deoxyelephantopin (DET)和其新穎衍生物藉抑制GPX4酵素、重整代謝以及引起ferroptosis達到抑制藥性敏感或抗藥性BRAF^V600E黑色素瘤生長 Pharmacological Research, 178, 106148. (doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106148)