研究方向

本實驗室主要是研究特定疾病的病因與發展防治這些疾病的保健品與藥物。我們簡述我們主要發現如下:

1. 糖尿病、癌症和免疫疾病

1-1. 糖尿病
胰島β細胞數量缺失和失能是糖尿病的兩項主要指標。β細胞的保存已逐漸興起並有望成為治療和逆轉糖尿病的新興策略如圖一所示。我們實驗室已新發現一種基因: WCY1，可在糖尿病的病程中扮演關鍵角色。該基因主要表現於胰島和β細胞中，並在營養過剩小鼠的β細胞和血液中呈現高度表達(upregulated)，而在糖尿病小鼠中，WCY1的缺失可減少胰島破壞，降低血中葡萄糖、糖化血色素 (HbA1C)及活性氧化物的含量（ROS）並增加胰島素分泌而改善糖尿病。引人注目的是，缺少WCY1可讓58％的糖尿病鼠恢復正常，並使另外42％的族群減輕症狀。相反地，在過度表現WCY1的糖尿病鼠則有相反的臨床結果。此外，WCY1亦能正向調控β細胞的死亡和失能以及活性氧化物的產生。這些發現說明了WCY1為β細胞和糖尿病病程中之關鍵調節因子，促使WCY1可能成為糖尿病的新型治療和診斷標的。

1-2. 癌症
癌症是全球主要死因之一，每年造成820萬人死亡。由於基因突變，癌細胞能夠破壞細胞原有正常的循環調控與恆定，促進細胞生長的訊息持續活化 (sustain proliferation)、抗細胞凋亡 (resist cell death)、逃避抑制生長蛋白的作用 (evade growth suppression)、能無限複製 (enable replicative immortality)、誘導血管生成 (induce angiogenesis)、能侵犯和轉移至其他組織。其細胞凋亡機制失衡，因此破壞腫瘤對細胞凋亡的抗性是主要的抗癌途徑。在臨床上，尋找無副作用的藥物是抗癌主要目標。

PDI是蛋白雙硫鍵異構酶，與腫瘤細胞的生長及死亡有牽連關係。然而，其在癌症上的分子機制及治療潛力尚不明瞭。我們研究發現多種不同癌細胞株及人類肺腺癌組織，其 PDI表現量皆較初代細胞及正常人類肺組織有明顯上升的情形。而在癌細胞 PDIA4 基因被削弱或過度表現的細胞實驗中，則發現 PDIA4 藉由減少細胞凋亡蛋白 caspases 3/7 的活性來促進癌細胞的生長。同樣地，在荷瘤小鼠實驗中，過度表現 PDIA4 基因的路易士肺腺癌細胞 (Lewis lung carcinoma，LLC) 較其親代 LLC 細胞生長快速。這使得過度表現PDIA4組的荷瘤小鼠，其腫瘤體積與轉移上升；小鼠活存率、腫瘤細胞的死亡與 caspases 3/7 的活性下降。降低PDIA4則導致相反的結果。此外，在小鼠自發性肝癌結果指出，PDIA4 的缺失會顯著地降低肝腫瘤、肝囊腫形成，使小鼠活存率、腫瘤細胞的死亡與 caspases 3/7 的活性上升。而在分子機制的層面上，結果顯示 PDIA4 與細胞凋亡蛋白 procaspases 3/7 相互作用，藉此抑制 procaspases 3/7 的降解與活化。最後，我們發現 PDIA4 抑制劑能經由增強 caspase 蛋白介導的細胞凋亡，來降低 TSA 荷瘤小鼠腫瘤的發展。綜合前述研究成果，PDIA4與腫瘤形成有關，且有潛力成為癌症治療上的新興標靶分子（圖二）。

1-3. 免疫疾病
免疫系統保護宿主免受病原體侵害，免疫系統裡的免疫細胞在宿主防禦扮演關鍵角色；然而，免疫細胞的失調與免疫疾病有關。因此，瞭解免疫細胞生物學對於免疫學的進展及預防和治療免疫失調極為重要。在過去幾年中，我們致力於T細胞的信號傳導途徑。最近，我們研究了骨髓衍生抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC）在小鼠模式中，促進免疫耐受和預防的自身免疫性糖尿病的功能。我們目前正在開發治療自體免疫疾病的方法，如圖三所示。

2. 研發治療糖尿病、癌症及免疫疾病保健品與藥物

2-1. 植物新藥和糖尿病的先導化合物
我們曾發表論文指出，咸豐草萃取物可以透過增加胰島素和保護的胰島結構的機制，降低第二型糖尿病模式小鼠的血糖。我們以生物活性為導向的策略，從咸豐草萃取物中鑑定三種生物活性化合物：聚炔烴 (polyyn)。從這些化合物中，我們研究對糖尿病小鼠最有效的化合物：聚多炔糖苷 (cytopiloyne，以下簡稱CP) 之療效和機制。我們先在小鼠模型中觀察到相似的臨床結果，接著，研究CP的抗糖尿病機制。我們發現CP不能降低STZ 誘發糖尿病模式小鼠的血糖，其β細胞已被破壞。此外，CP在β細胞中，可呈劑量相關性地增加胰島素的分泌和表現。所有的數據顯示，咸豐草和CP可透過調節β細胞的胰島素分泌來治療第二型糖尿病。最後，我們已完成咸豐草良好農業規範（TGAP），計劃近期內在良好實驗室規範（good laboratory practice, GLP）下完成毒理測試，最終要技轉開發植物新藥並進行臨床試驗。

2-2. 治療癌症/免疫疾病的先導化合物
我們使用電腦虛擬篩選 (Virtual Screening) 與生物檢定法 (bioassays)，以同源模擬法 (homology model) 預測PDI的三級結構區，以分子嵌合 (molecular docking) 的方式來篩選261種植物化合物，以其結果進行PDI生物檢定。我們已發現兩種最佳的化合物，該款最佳化合物如圖四所示。我們與藥物化學實驗室合作，將化合物經過修飾後所得的衍生物進行篩選，再經過幾輪先導化合物優化，可望找到nanomolar range在IC50值的候選藥物。

3. 研發改善動物健康的植生素

家畜和家禽的全球市場價值每年高達1.4兆美元。禁用抗生素於疾病預防已蔚為風潮，無抗生素農業現已成為維護動物健康的替代方案。
為了食品安全和公共衛生，食用植物及其化合物再度成為生產肉類動物的替代動物藥。在過去的5年中，我們成功地將一種植化物商品化，稱為coccimort （CM），用於治療國內外雞球蟲病（圖五）。首先，我們發現CM對雞的球蟲病具有療效，由存活率、腸道病理學、糞便卵囊排泄和抗球蟲指數所證明。其次，我們發現CM顯著地增加雞的體重和降低飼料轉化率。此外，我們使用抗球蟲指數在169隻雞中評估雞艾美球蟲對CM和沙利黴素（salinomycin, 一種商業抗球蟲藥）的抗藥性。出人意料的是，該指數顯示，不像沙利黴素，雞艾美球蟲對CM抗藥性很小。最後，關於雞隻腸道細菌的焦磷酸測序數據顯示，CM通過減少害菌和增加益生菌來影響腸道細菌的組成。這種細菌組成的變化與雞的體重增加、飼料轉化率和腸道病理學相關。整體而言，CM藉著益生菌作用和干擾原蟲的生命週期等機制，可望成為對禽類球蟲病的新自然療法。令人興奮的是，台灣農業委員會（COA）於2014年批准在台灣使用CM作為飼料添加劑。在不久的將來，CM作為研究性動物藥（investigational animal drug, INAD）的應用將提交給農委會。